Résoudre l'énigme de la dissociation clinico-radiologique : révélation des mécanismes des réseaux cérébraux dans l'ataxie spinocérébelleuse de type 3

Le 17 août, l'équipe des professeurs Liu Chen et Wang Jian du département de radiologie de l'hôpital Southwest de l'Université de médecine militaire de l'Armée populaire de libération, en collaboration avec l'équipe du professeur Long Zhiliang du département de psychologie de l'Université Southwest, a pour la première fois systématiquement révélé les mécanismes pathologiques moléculaires microscopiques sous-jacents au découplage des réseaux cérébraux macroscopiques chez les patients atteints d'ataxie spinocérébelleuse de type 3 (SCA3), en intégrant l'imagerie par résonance magnétique multimodale et des atlas biologiques microscopiques à haute résolution, offrant ainsi une nouvelle perspective et des cibles d'imagerie objectives pour résoudre l'énigme de la « dissociation clinico-radiologique » dans le diagnostic et le traitement cliniques. Les résultats correspondants ont été publiés dans la revue internationale de premier plan dans le domaine des troubles neurologiques moteurs, sous le titre « Découplage structure-fonction du putamen comme biomarqueur d'imagerie candidat précoce de la sévérité des troubles moteurs dans l'ataxie spinocérébelleuse de type 3 », dans la revue Movement Disorders.

« L'ataxie spinocérébelleuse de type 3 est la forme d'ataxie autosomique dominante la plus courante dans le monde. Elle est causée par une expansion anormale de la répétition CAG (cytosine-adénine-guanine) dans le gène ATXN3 (ataxine-3), ce qui altère gravement les fonctions motrices des patients », explique Liu Chen. Dans la pratique clinique à long terme, les médecins sont souvent confrontés à un problème épineux —— le phénomène de dissociation clinico-radiologique, c'est-à-dire que le degré d'atrophie de la structure macroscopique du cerveau du patient ne parvient souvent pas à expliquer entièrement la sévérité de ses symptômes moteurs cliniques.

« Plus crucial encore, bien que la communauté scientifique ait reconnu le rôle des anomalies de la connectivité structurelle et fonctionnelle cérébrale dans les maladies neurodégénératives, le maintien de l'activité neuronale synchrone ne repose pas uniquement sur le support de la connectivité structurelle au niveau physique, mais dépend également d'un apport énergétique mitochondrial efficace et d'une régulation synaptique précise. La manière dont ces pathologies moléculaires microscopiques conduisent aux modifications phénotypiques de l'imagerie macroscopique n'avait pas encore été systématiquement élucidée auparavant », ajoute Liu Chen.

Pour explorer ce mécanisme central, l'équipe de recherche a mené une étude prospective multicentrique d'imagerie multimodale à double centre, incluant un large échantillon de patients SCA3 génétiquement confirmés et de témoins sains. À l'aide d'algorithmes de pointe, ils ont quantifié l'indice de « couplage structure-fonction » du cerveau des sujets, c'est-à-dire le degré de correspondance synergique entre la connectivité structurelle physique du cerveau et l'activité neuronale fonctionnelle réelle. Sur cette base, l'équipe a réalisé une analyse de cartographie spatiale entre les changements de couplage des réseaux cérébraux macroscopiques et les atlas les plus récents du protéome mitochondrial cérébral, les atlas transcriptomiques du cerveau humain d'Allen et les atlas des récepteurs de neurotransmetteurs basés sur la TEP. Cette méthode transversale de pointe d'analyse transcriptomique d'imagerie a réussi à établir un pont entre le phénotype d'imagerie neuro-macroscopique et la pathologie moléculaire microscopique au niveau in vivo.

« L'étude a révélé que les patients atteints de SCA3 présentent, dès les premiers stades de la maladie, un découplage structure-fonction significatif indépendant de l'atrophie cérébrale, et que le degré de découplage est fortement corrélé à la sévérité des symptômes d'ataxie clinique », indique Liu Chen. L'équipe a également identifié avec précision la région cérébrale clé —— le putamen dorsolatéral bilatéral —— dont les signaux anormaux présentent à la fois sensibilité et stabilité, ce qui pourrait en faire une « règle de mesure » d'imagerie pratique pour aider les médecins à quantifier précocement la progression des troubles moteurs. Plus important encore, l'étude a confirmé que cette perturbation des réseaux au niveau macroscopique n'est pas aléatoire, mais coïncide profondément avec les zones de faiblesse intrinsèque au niveau microscopique du cerveau, notamment le complexe mitochondrial II régulant le métabolisme énergétique, les récepteurs 5-hydroxytryptamine 2A/5-hydroxytryptamine 4 influençant la transmission nerveuse, ainsi que les régions d'enrichissement génique responsables de la plasticité synaptique et de l'homéostasie cellulaire.

« Ces découvertes fournissent à la clinique des cibles d'imagerie qui reflètent objectivement et précisément la pathologie précoce de la SCA3, confirment pour la première fois que le découplage des réseaux cérébraux est l'une des caractéristiques pathologiques centrales précoces de la SCA3, et clarifient les mécanismes d'action sous-jacents des gènes microscopiques, de la fonction mitochondriale et des récepteurs de neurotransmetteurs, approfondissant considérablement la compréhension de la pathologie de la SCA3 par la communauté médicale », déclare Liu Chen.

Prochainement, l'équipe de recherche prévoit de mener une étude multicentrique de suivi à long terme à plus grande échelle afin de valider davantage la fiabilité et l'applicabilité clinique générale de la « règle de mesure » d'imagerie du découplage structure-fonction du putamen dorsolatéral bilatéral dans une population de patients plus large.